為觀察藏茶聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療高脂血癥的療效，將80例高脂血癥患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各40例，試驗(yàn)組予藏茶聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療，對(duì)照組予單純阿托伐他汀鈣治療，觀察兩組患者治療12周后血脂、人體成分檢測(cè)指標(biāo)[體質(zhì)量、體脂百分比、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積]、血清氧化應(yīng)激指標(biāo)[超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)]及胰島素抵抗監(jiān)測(cè)指標(biāo)[血清胰島素、血清游離脂肪酸(FEA)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)]變化情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，治療后試驗(yàn)組體質(zhì)量、BMI、體脂百分比、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積、HOMA-IR、血清FFA、MDA等均較治療前極顯著降低，血清SOD極顯著上升。與對(duì)照組相比，治療后試驗(yàn)組體脂百分比極顯著降低，體質(zhì)量、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積、血清FFA、MDA等均有顯著降低，血清SOD顯著上升。臨床試驗(yàn)表明，藏茶聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療高脂血癥能更加有效地降低血脂，減少內(nèi)臟脂肪，改善機(jī)體胰島素抵抗及氧化應(yīng)激水平。關(guān)鍵詞:藏茶;高脂血癥;內(nèi)臟脂肪;游離脂肪酸;氧化應(yīng)激
高脂血癥是指血清中甘油三酯(TG)、膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL)含量高于正常標(biāo)準(zhǔn)，高密度脂蛋白(HDL)含量過(guò)低的一種臨床常見的脂質(zhì)代謝紊亂性疾病，可致多器官受損，是誘發(fā)冠心病、糖尿病、慢性腎臟病、腦卒中等多種疾病的危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量和身體健康"。早期發(fā)現(xiàn)高脂血癥并及時(shí)給予干預(yù)，對(duì)于減少心腦血管疾患及慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展意義重大?。防治高脂血癥的基礎(chǔ)是健康的生活方式和飲食干預(yù)”。
茶、咖啡、可可是世界三大無(wú)酒精飲品，其中茶因其良好的保健功效受到群眾喜愛，飲用最為廣泛"。近年來(lái)有關(guān)藏茶及其活性成分保健功效的研究受到廣泛關(guān)注。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型研究均證實(shí)藏茶及其活性成分對(duì)高血糖、高血壓、高血脂等具有潛在的防治功效。但是目前關(guān)于藏茶降脂減肥的研究多為動(dòng)物試驗(yàn)或者人體的觀察性研究。為此，本研究擬采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探討飲用藏茶對(duì)高脂血癥患者的療效及其可能的作用機(jī)制。
1材料與方法
1.1 研究對(duì)象
本研究經(jīng)雅安市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(NO.2022-12)，并于中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心記。所有參試者知情并簽署知情同意書。選取2022年1-12月于雅安市人民醫(yī)院就診的高脂血癥患者80例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各40例。
1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)
(1)抽血前正常飲食，2周內(nèi)采血2次均符合《中國(guó)成人血脂異常防治指南》"中高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn):血清總膽固醇(TC)>6.2mmol，或合并低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)>4.1mmol/L或合并TG≥2.3mmol/L;(2)年齡18~80歲，性別不限;(3)未服用過(guò)降脂藥物或已停用降脂藥物2周以上。
1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)
(1)繼發(fā)性高脂血癥或合并用藥中含有其他影響血脂的藥物;(2)嚴(yán)重高TG血癥患者，血清TG≥11.3 mmolL，或血清TG在5.56~11.30 mmol/l且血清呈乳糜狀;(3)腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)60mL/min及活動(dòng)性肝臟疾病或無(wú)法解釋的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)性升高;(4)合并嚴(yán)重的心、腦、消化道疾病，甲狀腺功能減退，神經(jīng)精神異常者;(5)糖尿病血糖未控制者;對(duì)藏茶、阿托伐他汀鈣過(guò)敏者;(6)合并惡性腫瘤、活動(dòng)性感染、結(jié)核者;(7)妊娠、哺乳期婦女;(8)無(wú)法完成隨訪者。
1.2 研究方法
1.2.1 對(duì)照組
給予飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，同時(shí)予以阿托伐他汀鈣片(福建東瑞制藥有限公司生產(chǎn);批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H2093043;規(guī)格:10mgx28片/盒)口服治療，10mg/d，每天1次，晚上睡前服用，連續(xù)治療 12周。
1.2.2 試驗(yàn)組
試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上，每日加用藏茶(雅安茶廠股份有限公司;食品生產(chǎn)許可證編號(hào):SC11451180200222)6g反復(fù)沖泡飲用，總飲茶量每日大于1200mL，療程共12周。
1.2.3 合并用藥和治療
研究期間，有基礎(chǔ)疾病患者繼續(xù)使用原治療藥物，詳細(xì)記錄合并用藥情況。
1.3 觀察指標(biāo)
1.3.1 血清學(xué)指標(biāo)
所有患者抽血前需空腹8h以上，治療前及治療12周后各抽取血清標(biāo)本6mL，其中3mL血清采用深圳島津CL-8000全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血脂包括TC、TG、HDL、LDL，肝腎功能，包括血肌酐(Scr)、eGFR、血尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，心肌標(biāo)志物，包括肌酸肌酶(CK)、肌紅蛋白(Mb)、乳酸脫氫酶(LDH)等指標(biāo);余3mL血清采用ELISA方法檢測(cè)氧化應(yīng)激指標(biāo)，包括超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)，以及胰島素抵抗指標(biāo)，包括血清胰島素、血清游離脂肪酸(FFA)，計(jì)算得出胰島素抵抗指數(shù)(HOMAIR)。HOMA-IR=胰島素含量(mIU)x空腹血糖(mmol/L)/22.5，HOMA-IR<2.75為胰島素敏感、HOMA-IR>2.75為胰島素抵抗。ELISA檢測(cè)由成都波紋生物科技有限公司完成。
1.3.2 人體成分指標(biāo)
使用InbodyS10人體成分儀檢測(cè)患者治療前及治療12周后的體質(zhì)量、BMI、腰圍、體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積。內(nèi)臟脂肪面積>100cm'為內(nèi)臟肥胖。
1.4 療效及安全性評(píng)估
1.4.1 療效指標(biāo)
療效指標(biāo)包括患者人組前及治療12周后血脂(TC、TG、HDL、LDL)水平，胰島素抵抗指標(biāo)(血清胰島素、HOMA-IR、FFA)，氧化應(yīng)激指標(biāo)(SOD、MDA)，以及人體成分分析指標(biāo)(體質(zhì)量、BMI、腰圍、體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積)。1.4.2 安全性評(píng)價(jià)
以下指標(biāo)所有患者于入組時(shí)和治療4周、8周、12周均檢查隨訪1次。
一般情況:飲食、睡眠、大小便;體格檢查(體溫、心率、呼吸、血壓);血常規(guī)、肝腎功能,、心肌標(biāo)志物檢查;患者不良反應(yīng)情況(治療中發(fā)生的不良事件性質(zhì)、頻率、嚴(yán)重程度和關(guān)聯(lián)度)。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理正態(tài)分布的計(jì)量資料用平均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間差異采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)差異采用配對(duì)t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以四分位數(shù)(B:P;)表示，組間差異采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)組內(nèi)差異采用配對(duì)Friedman檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分比或頻數(shù)表示，采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異顯著，P<0.01為差異極顯著。
2 結(jié)果與分析
2.1 受試者基本情況
試驗(yàn)完成時(shí)，試驗(yàn)組脫組4例，為36例;對(duì)照組脫組3例，為37例。其中男35例(48%)，女38例(52%)。兩組患者性別、年齡、肝功能、腎功能、心肌標(biāo)志物、基礎(chǔ)疾病等基線資料均無(wú)顯著差異(表1)。
2.2血脂水平比較
兩組患者入組時(shí)血清TG、TC、LDL、HDL等指標(biāo)差異不顯著，基線可比。治療后兩組血清TC、TG、LDL均較治療前顯著下降，且試驗(yàn)組較對(duì)照組下降顯著;兩組患者HDL均較治療前上升，且試驗(yàn)組較對(duì)照組上升更明顯(表2)。表明兩種治療方案均能有效降脂，但試驗(yàn)組降脂療效優(yōu)于對(duì)照組。
2.3 人體成分指標(biāo)比較
兩組患者入組時(shí)人體成分指標(biāo)體質(zhì)量、BMI體脂百分比、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積等均差異不顯著，基線可比。治療后試驗(yàn)組體質(zhì)量、BMI、體脂百分比、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積等均較治療前極顯著降低;對(duì)照組各項(xiàng)人體成分指標(biāo)較治療前均無(wú)顯著變化。治療后試驗(yàn)組體質(zhì)量、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積均較對(duì)照組顯著降低，體脂百分比較對(duì)照組極顯著降低，BMI則無(wú)顯著差異(表3)。
臨床試驗(yàn)表明，藏茶聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療能更加有效地降低高脂血癥患者體質(zhì)量和體脂百分比。
2.4 胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)比較
兩組患者入組時(shí)HOMA-IR、FFA等指標(biāo)差均不顯著，基線可比。治療后試驗(yàn)組患者HOMAIR、FFA均較治療前極顯著降低。對(duì)照組FFA較治療前降低，但差異不顯著;HOMA-IR較治療前極顯著降低。治療后試驗(yàn)組FFA下降較對(duì)照組更明顯，差異顯著。治療后試驗(yàn)組HOMA-IR較對(duì)照組下降更明顯，但差異不顯著(表4)。
2.5 氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)比較
兩組患者入組時(shí)氧化應(yīng)激指標(biāo)血清SOD、MDA等差異均不顯著，基線可比。治療后試驗(yàn)組血清SOD較治療前極顯著上升，血清MDA較治療前極顯著下降;對(duì)照組血清SOD較治療前上升，血清 MDA較治療前下降，但差異均不顯著。治療后試驗(yàn)組血清SOD較對(duì)照組顯著上升，血清MDA較對(duì)照組顯著下降(表5)。提示藏茶聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療能更加有效地改善高脂血癥患者氧化應(yīng)激。
2.6 安全性評(píng)估
治療過(guò)程中，兩組均未發(fā)現(xiàn)CK、Mb、ALTLDH、BUN、Scr超過(guò)正常值的患者，均無(wú)肌肉疼痛發(fā)生。試驗(yàn)組1例發(fā)生失眠，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.8%(1/36);對(duì)照組1例發(fā)生胃部不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.7%(1/37)，兩組不良反應(yīng)率比較差異不顯著。
3 小結(jié)與討論
目前治療高脂血癥的藥物包括他汀類、貝特類、依折麥布和PCSK9抑制劑等。降脂藥物雖然療效確切，但有部分患者使用常規(guī)治療劑量療效欠佳，而劑量增加會(huì)使肝腎負(fù)擔(dān)加重，肌肉疼痛、橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。中國(guó)素有“藥食同源”之說(shuō)，在治療高脂血癥這種慢性全身性疾病中采用天然植物飲品具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。
藏茶屬黑茶類，是由較粗老的茶樹鮮葉經(jīng)過(guò)殺青、揉捻、渥堆、干燥等工序制得的黑茶產(chǎn)品。已有的研究證實(shí)，藏茶及其活性成分(茶褐素、茶多糖、茶多酚、兒茶素、黃酮類化合物等)能有效降脂、減少內(nèi)臟脂肪、改善胰島素抵抗、改善機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)等"。本研究顯示，采用藏茶聯(lián)合阿托伐他汀鈣能有效降低高脂血癥惠者血清中TC、LDL及TG水平，降脂療效明顯優(yōu)于單獨(dú)服用阿托伐他汀鈣。與此相似，劉兆明等對(duì)75例高脂血癥患者隨機(jī)分組，分為藏茶聯(lián)合辛伐他汀組及單純使用辛伐他汀組治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藏茶聯(lián)合辛伐他汀比單純使用辛伐他汀能更有效降低患者血清中TC、TG水平，升高HDL水平:
阿托伐他汀鈣和辛伐他汀均為他汀類調(diào)脂藥，阿托伐他汀鈣是新型HMG-CoA還原酶抑制藥，口服吸收后即有生物活性，而辛伐他汀口服后需在體內(nèi)激活后才具有生物活性，半衰期更短。兩種藥物均可使高脂血癥患者血脂水平得到明顯改善且具有較高安全性，但阿托伐他汀鈣降脂療效更顯著。劉兆明等!!的研究與本研究結(jié)果顯示，無(wú)論阿托伐他汀鈣還是辛伐他汀聯(lián)合藏茶都具有比單獨(dú)用藥更好的降脂療效，但前者研究中未觀察藏茶對(duì)受試者體質(zhì)量以及內(nèi)臟脂肪的影響。
已有的研究顯示，在規(guī)律接受降脂藥物治療的患者中，盡管LDL達(dá)標(biāo)，其心血管疾病殘余風(fēng)險(xiǎn)仍然較高中。這可能與高脂血癥患者過(guò)量的脂質(zhì)堆積于皮下組織或臟器，導(dǎo)致機(jī)體肥胖和內(nèi)臟脂肪變多有關(guān)。與皮下脂肪相比，內(nèi)臟脂肪分泌更多對(duì)代謝有害的脂肪和炎癥因子，與心血管疾患、代謝綜合征的關(guān)系也更加密切叫。本研究采用人體成分分析儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)藏茶聯(lián)合阿托伐他汀鈣與單純使用阿托伐他汀鈣治療相比，除能更有效減重外，還能更顯著地減小高脂血癥患者的內(nèi)臟脂肪面積和腰圍。與本研究類似，Nagao等中2對(duì)240名中心性肥胖者進(jìn)行了為期12周的雙盲平行多中心試驗(yàn)，分別予以兒茶素和安慰劑治療，結(jié)果提示兒茶素組的體質(zhì)量、BMI、體脂、腰圍、臀圍、內(nèi)臟脂肪面積和皮下脂肪面積的下降幅度均明顯高于安慰劑組。由此可見，與單純使用阿托伐他汀鈣相比，藏茶聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療具有更好的改善患者肥胖和脂代謝紊亂作用。
肥胖的發(fā)生與高血脂有著密切關(guān)聯(lián)，且相互影響。肥胖患者的脂肪細(xì)胞數(shù)量增多或體積增大可能引起脂肪組織炎癥反應(yīng)，促使脂肪因子及炎癥因子分泌過(guò)多，出現(xiàn)氧化應(yīng)激和胰島素抵抗肥胖或胰島素抵抗導(dǎo)致脂肪動(dòng)員，大量FFA釋放人血液，進(jìn)而向胰島B細(xì)胞、肝臟和肌肉等轉(zhuǎn)移并沉積于組織細(xì)胞中，通過(guò)酯化合成TG，形成惡性循環(huán)。其中FFA異位沉積于骨骼肌、胰島B細(xì)胞肝臟等非脂肪細(xì)胞還會(huì)產(chǎn)生脂毒性作用吧。本研究發(fā)現(xiàn)，藏茶聯(lián)合阿托伐他汀鈣較單純使用阿托伐他汀鈣治療能更加明顯地降低血清FFA水平。
Huang等"以黑茶提取物灌喂高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠22周后發(fā)現(xiàn)，灌喂黑茶組小鼠血糖更穩(wěn)定并能減輕胰島素抵抗，降低小鼠血清FFA，與本研究結(jié)果一致。
此外，本研究結(jié)果顯示藏茶聯(lián)合阿托伐他汀鈣與單用阿托伐他汀鈣治療均能減輕患者HOMAIR，聯(lián)合治療組HOMA-IR改善更明顯，但兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析其原因可能是胰島素抵抗發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，高脂血癥及內(nèi)臟脂肪增多只是部分危險(xiǎn)因素，還存在其他影響胰島素抵抗因素及與本研究納入樣本量不足等有關(guān)。
高脂血癥患者體內(nèi)常存在氧化應(yīng)激失衡。長(zhǎng)期高血脂使機(jī)體的活性氧簇含量升高，MDA作為細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化的標(biāo)志物大幅增加，而SOD過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等機(jī)體抗氧化標(biāo)志物水平明顯下降"。本研究發(fā)現(xiàn)，藏茶聯(lián)合阿托伐他汀鈣較單純使用阿托伐他汀鈣能更有效提高血清SOD水平，降低血清MDA水平，提示藏茶能夠改善高脂血癥患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激失衡。Oin等以速溶黑茶喂養(yǎng)高脂飲食的大鼠12周后發(fā)現(xiàn)，大鼠肝臟SOD水平顯著提高，血清MDA水平下降，與本研究結(jié)果一致。研究過(guò)程中，兩組患者均未發(fā)生肝腎功能異常、CK、Mb和LDH升高。
綜上，本研究證明藏茶聯(lián)合阿托伐他汀鈣對(duì)于高脂血癥患者具有良好的降脂減肥療效，安全性良好，其機(jī)制可能與減輕患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低血清FFA，改善脂代謝有關(guān)。
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